Melissa McCarthy wurde am 26. August 1969 in Plainfiels, Illinois geboren. Erste Bühnenerfahrungen machte sie mit Stand Up-Performances in New York als Comedian. Sie merkte sofort, dass dies der richtige Job für sie war; sie liebte es die Leute zum Lachen zu bringen. Um ihr Talent zu verbessern, nahm sie Schauspielunterricht im "Actors Studio" in New York, mit dem Ziel ihre eigene Fernsehshow zu starten, doch stattdessen landete sie auf der Theaterbühne. Hier spielte sie fast ausschließlich dramatische Rollen und aus der eigenen Show wurde nichts.

Im Jahr 2000 schaffte sie den Sprung auf die Kino-Leinwand. Sie spielte in großen Kinoproduktionen kleine Nebenrollen, u.a. in "Charlie's Angels", "White Oleander" (2002) mit Michelle Pfeiffer, "The Third Wheel" (2003) mit Ben Affleck und "The Life of David Gale" mit Kevin Spacey und Kate Winslet.

Die Rolle der "Sookie St. James" in Gilmore Girls ist ihr Debüt in einer TV-Serie. Melissa findet ihre Rolle sehr vielseitig und kann auch einige parallelen zwischen Sookie und sich feststellen. In der Rolle der chaotischen Köchin, die durch ihre Tollpatschigkeit und Hektik alle zur Verzweiflung bringt , sich auf der anderen Seite aber auch rührend um die Gefühlswelt ihrer besten Freundin Lorelai kümmert und immer ein offenes Ohr für deren Sorgen und Nöte hat, kann Melissa einige ihrer persönlichen Eigenschaften wiederfinden.